Factores que contribuyen la a pubertad precoz

Por:Francisco Nieves Rivera, MD

Catedrático

Escuela de Medicina, UPR

¿Qué es?

Humira – 300

La pubertad precoz ha sido definida como el comienzo de las características sexuales secundarias antes de los 8 años de edad para las hembras y antes de los 9 años de edad en el varón.  En la mayoría de las poblaciones la aparición de características sexuales secundarias, siguen una distribución normal con un promedio de inicio de la adolescencia de 10 ½ años y 11 ½ años en hembras y varones; respectivamente.

Causas

En general, se reconoce que cualquier disturbio intracraneal potencialmente puede ser causa de pubertad precoz, incluyendo la radiación al sistema nervioso central.   En particular, se le reconoce a Kisspeptin y su receptor KISS1R un rol esencial en la activación del eje hipotálamo-pituitaria-gónada.  En específico, las mutaciones de ganancia de función del gene Kisspeptin 1 y de su receptor KISS1R, están implicadas en la patogénesis de algunos casos de pubertad precoz central. En la misma línea hoy día se reconoce la pérdida de función del MKRN3 (Makorin ring finger protein 3), gen en la región crítica del síndrome de Prader-Willi en el brazo largo del cromosoma 15, como causa de pubertad precoz. Normalmente los niveles de MKRN3 en niñas disminuyen poco antes del comienzo de la pubertad, por lo que se reconoce como un factor que mantiene frenada la pubertad hasta la edad apropiada para el comienzo de la adolescencia. Las mutaciones en la herencia paterna con pérdida de función en el gen MKRN3 –por silenciamiento de gen materno– se ha demostrado que están implicadas en casos familiares de pubertad precoz central.

 

¿Qué dicen los estudios?

Estudios posteriores realizados en EEUU y otros países, particularmente en pacientes obesos, apuntan a que los niños con sobrepeso están entrando a la pubertad a una edad más temprana a lo previamente establecido. Además, evidencia científica muestra diferencias étnicas significativas en donde afro-americanos experimentan una pubertad más temprana que los hispanos y los caucásicos no-hispanos, al punto de que se ha recomendado revisar la definición del comienzo de la pubertad.  Por otro lado y por razón desconocida, la pubertad precoz es por mucho más común en las hembras.  En específico, en niñas entre las edades de 7 a 8 años que se presenten con signos tempranos de desarrollo puberal, y dado a las tendencias reconocidas a la aparición de la pubertad cada vez más temprano en la vida, sería razonable limitar la evaluación inicial a un buen historial y examen físico combinado, a seguimiento clínico en ausencia de datos clínicos que levanten una sospecha razonable.  De hecho, la Sociedad Pediátrica de Endocrinología recomienda evaluación para posibles causas patológicas de pubertad precoz, que se reserve en niñas Caucásicas con desarrollo de seno o vello púbico antes de los 7 años y antes de los 6 años para niñas Afro-Americanas.

Pubertad precoz central

La pubertad precoz central ocurre cuando hay una maduración temprana del eje hipotálamo-pituitaria-gónada.  Esto usualmente vendrá acompañado de aceleración de crecimiento, maduración en la edad ósea de forma acelerada y niveles puberales de LH y FSH.  Este grupo de pacientes podrían beneficiarse de tratamiento con agonistas de hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH) preservando así su potencial de crecimiento.  En términos de las causas de pubertad central, por mucho, en la mayoría de las niñas la causa es idiopática.  Contrario a los varones, en donde la posibilidad de una lesión ocupante de espacio en el sistema nervioso central es mucho más prevalente.  Así que en todo varón la evaluación debe incluir un estudio de imagen de resonancia magnética, preferentemente con contraste del sistema nervioso central.  En el caso de las niñas, en el uso de estudios de imágenes del cerebro, esto se debe individualizar.

Tumores de células de Leydig

En varones, los tumores de células de Leydig deben ser considerados en todo varón que presenta agrandamiento asimétrico testicular.  El testículo agrandado debe ser biopsiado si en seguimiento continúa agrandándose.  En su mayoría, estos tumores secretores de testosterona suelen ser benignos, por lo que el paciente experimenta cura tras su remoción.

El aumento en producción de testosterona en el caso de los tumores embrionarios productores de hormona humana coriónica gonadotropina (HCG) ocurre por la activación directa de receptores de LH.  Aunque también se observa agrandamiento testicular, este suele ser menos de lo esperado, dada la concentración de testosterona y grado de desarrollo sexual.  En la hembra los tumores productores de HCG no se presentan con pubertad precoz.

Estos tumores de origen embrionarios ocurren en gónadas, cerebro (región de la pineal), hígado, retroperitoneo y mediastino anterior.  La histología va desde disgerminoma altamente sensitivo a tratamiento médico, hasta el de células embrionarias malignas y coriocarcinoma.  De hecho, a todo varón con un germinoma de mediastino anterior, se le debe realizar un cariotipo, porque estos tumores pueden estar asociados con el síndrome de Klinefelter.

Pubertad precoz limitada

La pubertad precoz familiar limitada a varones, también conocida como testotoxicosis, es rara y ocasionada por una mutación activadora del gen del receptor de LH.  Esto resulta en maduración prematura de las células de Leydig y la consecuente secreción inapropiada de testosterona.  Las niñas no se ven afectadas por esta entidad aunque se hereda de forma autosómico dominante  –las niñas necesitarían activación de receptores de LH y FSH simultáneamente para la biosíntesis de estrógenos.  Los varones afectados típicamente se presentan entre los 1 a 4 años de edad, con cambios de desarrollo de características sexuales secundarias.

Pubertad precoz periférica

Por último, las siguientes causas pueden ser detonantes de pubertad precoz periférica tanto en hembras como en varones.  Estas pueden producir cambios cónsonos con el mismo sexo –isosexual– o contrasexual, dependiendo del tipo de hormona de sexo predominantemente producida.  Estas son: hipotiroidismo primario (e.g., síndrome de Van Wyk-Grumbach), exposición a estrógenos y andrógenos exógenos (e.g., cremas o ungüentos, fitoestrógenos), hiperplasia adrenal, tumores adrenales secretores de andrógenos y estrógenos, síndrome de McCune Albright –pubertad precoz periférica secundario a mutación postcigótica de la subunidad alfa de la proteína G3 que activa la adenil ciclasa, máculas color café con leche de borde irregular y displasia poliostótica fibrosa en hueso.

Diagnóstico

Dado el alto grado de sensitividad y especificidad, la concentraciones basales de LH mayores de 0.2 a 0.3 mIU/L pueden servir para identificar niños en quienes clínicamente se sospeche pubertad precoz central o verdadera.  La prueba dorada diagnóstica de pubertad precoz verdadera es la estimulación con GnRH.  En específico, un pico mayor de 0.66 LH/FSH es típicamente asociado con pubertad precoz verdadera.  En instancias de pubertad precoz benigna, como la pubarquia precoz un nivel de DHEAS entre 40 a 135 mcg/dl y testosterona menor de 35 ng/dl, son compatibles con este diagnóstico y no han de necesitar tratamiento.  Por último, existen varias formulaciones de análogos de agonistas de GnRH disponibles para el tratamiento de la pubertad precoz verdadera.  Estos van desde formulaciones inyectadas intramusculares a frecuencias de cada mes a cada tres meses, e implantes insertados quirúrgicamente una vez al año.  Como siempre, la mejor terapia es aquella que reúna las necesidades médicas del paciente.

Referencias:

  1.    Harrington J and Palmert MR.  Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty.  In: UpTo Date.  Eds. Snyder PJ, Crowley WF, Geffner ME Jan 2017
  2.    Harrington J and Palmert MR.  Treatment of precocious puberty.  In: UpTo Date.  Eds. Snyder PJ, Crowley WF, Geffner ME Feb 2017

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