Por: Francisco Colón-Fontánez, MD, FAAD | Dermatólogo Pediátrico
Catedrático Asociado de Dermatología | Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas | Hospital de Niños San Jorge
Introducción
La dermatitis atópica es una condición inflamatoria crónica de la piel caracterizada por picor y enrojecimiento. La condición es mas prevalente durante la niñez. Aproximadamente el 60% de los pacientes desarrolla la condición durante el primer año de edad y el 90% para los 5 años. El 70% de los pacientes tiene un historial familiar de atopia (asma, rinitis alérgica y/o dermatitis). La piel de estos pacientes responde de forma exagerada a diferentes estímulos (alérgenos). Los alérgenos pueden ser sustancias en contacto con la piel (fragancias, químicos, fibras de ropa, etc), partículas ambientales por via aérea (polvo, polen, hongo, contaminantes) y en un menor número de casos, ciertos alimentos (huevo, leche de vaca, maní, soya, mariscos, trigo, entre otros). Los términos dermatitis atópica y eczema atópico son sinónimos. La prevalencia de la dermatitis atópica en niños en los Estados Unidos es aproximadamente un 10.7%. En algunos estados puede llegar a ser un 18.1%.
Patogénesis
La dermatitis atópica tiene una patogénesis compleja que envuelve factores genéticos, inmunológicos y ambientales que llevan a una barrera de piel disfuncional y a una disregulación del sistema inmunológico. Dos factores de riesgo parecen estar consistente y fuertemente asociados al desarrollo de dermatitis atópica: un historial familiar de atopia y mutaciones en el gen FLG. Las probabilidades de desarrollar dermatitis atópica son de 2 a 3 veces mas alta en niños con uno de los padres con la condición, y ésta aumenta de 3 a 5 veces si ambos padres padecen la condición.
El gen FLG codifica la proteina profilagrina que se degrada en monómeros de filagrina. Casi el 50% de los pacientes con dermatitis atópica tienen al menos un gen FLG mutado. En el estrato córneo la filagrina se incorpora a la envoltura lipídica, interacciona con la keratina y se procesa aún más, degradándose an amino ácidos que asisten en la retencíon de agua. La filagrina es entonces esencial para la homeostasis y función de barrera epidermal, regulando la permeabilidad de la piel al agua y partículas externas como lo son los alérgenos. Las ceramidas (esfingolípidos) 1 y 3 están reducidas significativamente en los pacientes con dermatitis atópica afectando de igual forma la función de barrera epidermal y por ende sus respuestas inflamatorias.
En las lesions activas de dermatitis atópica se han encontrado alteraciones en todas las células envueltas en los procesos inflamatorios. Hay un número aumentado de células de Langerhans que tienen a su vez niveles elevados del receptor de alta afinidad para inmunoglobulina E. Esto contribuye a un estado hiperreactivo en donde las linfocitos T se activan con concentraciones bien bajas de antígenos. Los linfocitos T activados en las lesions agudas de dermatitis atópica son predominantemente T ayudantes tipo 2 (Th2). Los Th2 producen interleuquinas 4, 5 y 13 que a su vez inducen a los linfocitos B (productores de anticuerpos) a producir niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE). Los macrófagos de pacientes con dermatitis atópica tienen niveles aumentados del receptor de alta afinidad IgE causando una sobreproducción de prostaglandina E2 e interleuquina 10. El AMP cíclico produce una modulación negativa de las respuestas inflamatorias e inmunes. En dermatitis atópica parece haber niveles aumentados de la enzima fosfodiesterasa (inhibe AMP cíclico), ocasionando una hipereactividad inmunológica que lleva a inflamacíon. Tanto las celulas cebadas como los basófilos son estimulados por la IgE liberando histamina en exceso lo que explica en parte el picor en estos pacientes. Otros mediadores de picor deben estar envueltos ya que en la mayoria de los pacientes el uso de antihistamínicos orales no es suficiente para controlar el picor. La interleuquina 5 es crítica para la sobrevivencia, diferenciación y activación de los eosinófilos y los basófilos. Los mismos queratinocitos contribuyen al estado de hiperreactividad produciendo un sinnúmero de citoquinas y quimioquinas. Los eosinófilos humanos producen interlequina 12 que lleva a un eventual cambio hacia lesiones crónicas de dermatitis atópica. En estas lesiones crónicas hay una presencia aumentada de los linfocitos T ayudantes tipo 1 (Th1) e interferón gamma.
Diagnóstico
La dermatitis atópica se diagnostica clínicamente. Se utilizan el historial médico, los signos asociados y la morfologia/distribución de las lesiones en piel. En el año 2003 la Academia Americana de Dermatología llegó a un concenso acerca de los criterios que son diagnósticos de la condición. Existen dos hallazgos esenciales que tienen que estar presentes: el prurito y la presencia de lesiones eczematosas crónicas en distribución típica para la edad del paciente (cara, cuello y areas extensoras en infantes /niños y areas flexurales en cualquier edad). Existen a su vez unos hallazgos importantes que se observan en la mayoría de los casos y dan apoyo al diagnóstico, a saber: comienzo a temprana edad, historial personal o familiar de atopia, xerosis y reactividad de la inmunoglobulina E. No existe al presente un marcador bioquímico confiable o específico que pueda distinguir la condición de otras condiciones médicas. La elevación de inmunoglobulina E está presente en un 80% de los casos pero no es un hallazgo específico. Hasta un 55% de la población normal tiene niveles elevados de algún IgE alérgenoespecífico. Otras condiciones médicas como lo son las infecciones parasíticas, ciertos cánceres y enfermedades autoinmunes pueden tener niveles de IgE elevados. En adición el nivel de la IgE no correlaciona con la severidad clínica entre los pacientes.
Tratamientos Rutinarios
El tratamiento básico de la condición consiste en evitar el contacto con los alérgenos antes mencionados lo mas posible y establecer un régimen de hidratación agresiva en toda la piel combinado con el uso de corticosteroides sobre las areas enrojecidas y con picor. Es bien frecuente uilizar antihitamínicos orales para controlar el picor. El rascado crónico puede llevar al desarrollo de excoriaciones y laceraciones que se impetiginizan, requiriendo el uso de antibióticos tópicos, orales y en casos severos intravenosos. En ciertas ocasiones en donde la respuesta al tratamiento tópico ha fallado, cursos cortos de esteroides orales ó intravenosos son necesarios para alcanzar una mejoría.
Tratamientos Selectivos
Los inhibidores de la calcineurina tópicos fueron una opción terapeútica innovadora y bien esperanzadora cuando salieron al mercado hace mas de 10 años atrás. El tacrolimus ungüento (0.03 y 0.1%) y el pimecrolimus en crema (1%) fueron aprobados por la Administración Federal de Drogas (FDA en inglés) en los años 2000 y 2001 respectivamente. Los inhibidores de la calcineurina, inhiben la transcripción y liberación de citoquinas inflamatorias y otros mediadores de los linfocitos T. En año 2005 la FDA hizo público una alerta sobre el posible riesgo de cancer (especialmente linfoma) con el uso de ambos medicamentos. Desde el año 2006 los producto tienen un recuadro negro dentro de su literatura. Esta acción ha causado una disminución significativa en su uso desde entonces. Los estudios a largo plazo en pacientes pediátricos luego de lanzados los productos al mercado de hasta 6.5 años de duración, no han mostrado un aumento de cancer comparados con la población general. Queda por verse si con el tiempo el acúmulo de data positiva puede revertir el estigma negativo sobre ellos. Al presente tanto el tacrolimus como el pimecrolimus siguen siendo los único tratamientos para la dermatitis atópica que tuvieron indicación para uso prolongado en niños de 2 años en adelante. Por el recuadro negro, la indicación actual es como droga de segunda línea y uso a corto plazo en pacientes de 2 años de edad en adelante que no estén inmunocomprometidos y no hayan respondido a tratamientos convencionales. Para el año 2014 la Academia Americana de Dermatología publica unas guías para el diagnóstico y manejo de la dermatitis atópica dividida en 4 partes. En estas guías, el uso de los inhibidores de la calcineurina estan recomendados tanto para tratamiento agudo como crónico de la condición y son recomendados para evitar el uso prolongado de corticosteroides (con sus ya conocidas secuelas como lo son la atrofia epidermal, descoloración, estrías y posible supresión del eje hipotalámico hipofisiario). En esas guías también quedó establecido que solo 4 inmunosupresores orales han mostrado eficacia y relativa seguridad en el manejo de casos severos de dermatitis atópica, a saber: ciclosporina, metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetil. Todos deben ser resevados para casos severos y utilizados por médicos con experiencia y conocimiento en las dósis, tiempo de uso y monitoreo de efectos secundarios. Los biológicos son sustancias o agentes basados en proteinas que son producidos por organismos vivos y usados como terapia en contra de varios desórdenes inflamatorios autoinmunes como lo son la psoriasis y la artritis reumatoidea entre otros.
Ejemplos de biológicos lo son los anticuerpos monoclonales, receptores solubles y citoquinas. Al presente no hay ningún biológico aprovado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica. En un artículo pionero sobre el uso de biológicos en dermatitis atópica publicado en el año 2009 en la revista de la Academia Americana de Dermatología quedó demostrado que los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (siglas TNF en inglés) como lo son el etanercept. adalimumab e infliximab no son efectivos en el manejo de la dermatitis atópica. Se evidencia también en ese artículo que interferón gama es el que tiene mas evidencia científica de efectividad, pero el alto costo y sus reaciones adversas tipo síndrome viral han limitado su uso. Existen al presente dos estudios randomizados con placebo que evaluaron la efectividad de omalizumab en dermatitis atópica mostrando resultados mixtos. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado en contra de la inmunoglobulina E (IgE) aprobado por la FDA para asma severa recalcitrante y urticaria crónica idiopática. Existen en la literatura médica varios reportes de casos mostrando muy buena respuesta clínica con el uso del rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido en contra del antígeno CD 20 presente en los linfocitos B. El rituximab tiene aprobación de FDA para ciertos tipos de linfomas/leucemias, artritis reumatoidea que falle a tratamiento con antiTNF y ciertas poliangitis. Sus posibles efectos secundarios serios como lo son arritmias cardiacas. dolor de pecho, toxicidad renal, reacciones severas en la piel, e inclusive la muerte han frenado el utilizarlo con frecuencia. Las inmunoglobulinas intravenosas han mostrado muy buena efectividad en el tratamiento de casos severos de dermatitis atópica. Los mejores resultados porcentuales se observan con los niños. Nuevamente su costo y posibles efectos secundarios han evitado sean utilizadas con mas regularidad. Combinaciones de omalizumab/rituximab, omalixumab/inmunoglobulinas también se han reportado en la literatura médica.
Tratamientos Nuevos y en el Horizonte
En los últimos cinco años ha ocurrido una avalancha de publicaciones acerca de la dermatitis atópica y muchos estudios clínicos se están llevando acabo que prueban la efectividad de varios medicamentos noveles. Varios biológicos están bajo estudio, a saber: el receptor de interleuquina 31 (IL-31), IL-22, IL-13 (tralo- kinumab) y el de IL-12/23 (ustekinumab) e IL-4 (dupilumab). El biológico dupilumab (Dupixent), fue aprobado por la FDA en marzo de 2017. Es un anticuerpo monoclonal humano que se pega a la subunidad alfa del receptor de IL-4 en los linfocitos T ayudantes bloqueando así su respuesta inmunológica. Este bloqueo también detiene el efecto de la IL-13 sobre los linfocitos T ayudantes. Al presente esta droga parece ser tan o más efectiva que cualquiera de las opciones sistémicas existentes y con un perfil de seguridad bien alto. Es en resumen la droga que ha revolucionado el manejo de la condición y ofrece una mejor calidad de vida para muchos pacientes. Su aprobación es para adultos mayores de 18 años. Su uso en niños, que son la mayoría de los casos tendrá que esperar un poco. La dosis aprobada es de 300 mg semanales.
Existen dos agentes orales que recientemente han recibido mucha atención como posibles alternativas en el manejo de la dermatitis atópica: apremilast y el citrato de tofacitinib. El apremilast es in inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriática y la psoriasis en placa en el año 2014. Existe un estudio piloto que se originó en el 2011 y aún está en fase 2, sobre el uso de apremilast en la dermatitis atópica. Los resultados parciales de este estudio publicados en el 2012 en la revista Archivos de Dermatología son alentadores. El inhibidor de la quinasa de Janus 1 y 3 conocido como citrato de tofacitinib fue aprobado para el tratamiento de artritis reumatoidea en el año 2012. En el año 2015 esta droga no logró que la FDA otorgara la aprobación para su uso en psoriasis, aludiendo carencia de data suficiente en su perfil de seguridad. En el año 2017 una nueva fórmula de liberación extendida fue aprobada para la artritis reumatoidea. En la revista de la Academia Americana de Dermatología de septiembre de 2015, se publicó los resultados del uso de citrato de tofacitinib en 6 pacientes con dermatitis atópica que habían fallado otras terapias convencionales. La mejoría que se observó en esos pacientes fue muy buena, pero definitivamente es muy prematuro predecir si estudios como ese se repetirán y si la droga mostrará igual o mejor efectividad. En el año 2015 en el Congreso Mundial de Dermatología se presento una data preliminar de un estudio fase 2, doble ciego, randomizado y multicéntrico con citrato de tofacitinib al 2% en ungüento. Este medicamento se le aplicó dos veces al dia por 4 semanas a un total de 65 pacientes adultos con dermatitis atópica. Hubo una disminución de un 82% en el índice de area y severidad de la dermatitis comparado con solo un 30% de reducción en el grupo placebo. La droga tópica más nueva en el manejo de la dermatitis atópica lo es el crisabarole en ungüento al 1% (Eucrisa) que es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. Es una molécula pequeña que contiene boro.
Fué aprobada por la FDA en diciembre de 2016 y se utiliza dos veces al dia desde los 2 años de edad en adelante. Tiene como beneficio el ser un tratamiento novel sin los efectos secundarios de los corticosteroides pero los resultados positivos pueden tardar varias semanas en verse.
Conclusión
La dermatitis atópica afecta grandemente la calidad de vida de los pacientes que la sufren. La mayoría de los tratamientos actuales se basa en el uso de emolientes, esteroides tópicos y antihistamínicos. En muchos pacientes ese tratamiento tradicional y conservador no es efectivo para controlar la condición. La aprobación de los inhibidores de calcineurina entrando el siglo 21 fue un avance importante en su manejo, pero se quedaron algo distantes de ser las drogas casi milagrosas que esperabamos. Los inmunosupresores orales se utilizan en casos severos, refractarios a tratamiento convencional y han sido útiles, pero sus efectos adversos son un detente para su uso en muchos casos. Aún esperamos esa droga maravillosa que logre ofrecer una efectividad terapéutica que raye en la total supresión de las manifestaciones clínicas de la condición sin efectos adversos. Como sucedió con la psoriasis, la artritis reumatoidea y las enfermedades gastrointestinales autoinmunes, en los últimos 5 años ha surgido un despertar en la búsqueda de nuevos medicamentos.
La aprobación de dupilumab en el 2017 ha sido sin lugar a dudas el avance más significativo al presente. Ha ofrecido una mejoría significativa y mayor calidad de vida a muchos pacientes que habían fallado todos los tratamientos mencionados. Dupilumab no es una droga milagrosa pero es excelente, su principal efecto secundario lo es el desarrolo de conjunctivitis hasta en un 10% de los usuarios.
La aprobación del crisaborole 1% en ungüento es sin duda otro avance importante en el manejo de la dermatitis atópica pues el macanismo de acción es novel.
Otra droga tópica con resultados preliminares muy buenos lo es el inibidor de la quinasa de Janus 1 y 3. El futuro inmediato se vislumbra muy esperanzador para los pacientes de dermatitis atópica.
Referencias
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